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华海药业又遭FDA483警告,共11大缺陷?

2018-09-23 05:18 作者:电商网 来源:网络整理

2018年7-8月,检查员 CherylClausen和Joel Hustedt对华海药业进行了现场检查,发现一些缺陷....译文摘自julia法规翻译


质量 体系缺陷1: 变更控制系统不充分

1)未能对关键变更全部执行正式风险评估,以评价所拟变更对中间体API的潜在影响。关键变更申请PCRC-11025于20111127启动,于20111129关闭。该变更声称其目的是对XX生产工艺进行变更使得API成品已知异构体?#21448;蔢X为XX(XX%-XX%),并且收率变更为XX(当前收率为XX-XX每批)。

2)未?#21592;?#26356;申请PCRC-11025执行正式风险评估并记录,以在质量部门批准该变更之前评价所拟的对你们已验证工艺的关键变更对中间体或API成品的潜在影响。

3)聘用外部实验室进行小规模实验?#24050;?#31350;项目。基于实验室规模研究项目结果,你们启动了商业规模的验证来变更你们已验证的生产工艺,而未进行中试规模或其它小型批次生产。你们的生产副总声称你们具有商业化经验,并且因为你们只是改变了XX,所以在对商业规模进行关键变更之前不需要进行中试试验。

4) 未执行正式风险评估评价改变你们已验证生产工艺对中间体和API质量的潜在影响?#25512;?#21160;了商业规模验证。你们与你们用来执行实验室规模研究项目的外部实验室没有签订质量协议要求他们(在启动检测和报告结果之前):确认所有检测用仪器、验证所有确认检测用仪器的软件、使用前采?#27599;?#36861;溯标准校正所有使用的测量仪器?#28508;懟?#20351;用官方标准(适当时),以及(?#23454;泵鰨?#22312;检测样品和处理数据之前确定系统适用性,以及验证所有检测用方法。

5)变更控制系统不充分,未要求进行科学判定以确定需要哪些附加检测和验证研究来论证对验证过的生产工艺的变更。你们不是每次都有数据来支持对验证过的工艺的变更批准。

6 )未在实施(作为关键变更申请PCRC-11025的一部分)变更之前识别特定的工艺参数及其可接受标准,使用这些标准评估所实施的变更XX能达成异构体XX以及收率XX。

7)与关键变更有关的附加测试要求并不都是基于科学合理的判定。变更申请PCRC-11025包括有更改你们验证过的生产工艺中的XX。对这些变更相关的附加测试要求仅限于3个验证批次,以及承诺会对XX批次执 行附加检测的声明。

8)没有充分的分级程序来确定已验证工艺的变更进行论证时所需的检测、验证和文件程度。你们?#21592;?#26356;的分级不一致。你们并不是每次都根据所拟变更的分级来增加所需检测、验证和文件?#26376;?#35777;对已验证工艺的变更。对DMFXX USP 的修订(工艺XX) DMF#XX,日期20131210显示修订是作为原料药生产的轻微变更提交的。对DMFXXUSP(工艺XX)DMF#XX的修订与你们内部变更申请PCRC-11025是矛盾的,你们内部变更控制将该变更分级为关键变更。

9)书面变更控制程序应为原料、质量标准、分析方法、设施、支持系?#22330;?#35774;备(包括计算机硬件)、工艺步骤、标签和包材以及计算机软件变更提供识别、文件化、适当审核和批准。所有对GMP相关变更的提议均应由适当的公司部门起草、审核和批准,并经过质量部门审核和批准。你们的质量部门不能每次都遵守你们的书面变更控制程序。你们的书面程序变更控制系统SMP-018.05生效日期20171230第5.3.6(3)部分?#35813;?#22914;果行动不能达成既定的预期则应拒绝变更。关键变更申报PCRC-11025并未包括有预期接受标准。XX产品研发报告-01日期20120413表8包括有根据已验证生产工艺生产的3批的XX异构?#21448;剩?#36136;量标准<xx%)(结果为xx%-xx%),表10包括有使用不同xx生产的3个验证批次的xx异构?#21448;剩?#32467;果在xx%-xx%)。该产品研发报告?#21592;?#26356;后xx异构的降低能力并未进行评估。xx产品研发报告-01并未比较变更前后所生产批次的批重量。<>

缺陷2: 生产工艺、清洁程序、分析方法和中间控制检测方法的验证不完全充分

1)生产工艺没有能力保持?#20013;?#29983;产出符合所有产品质量标准的成品。偏差编号DCB18-17017由于XX产品XX批号中OOS基因毒性?#21448;蔢Xppm结果启动(标准<xxppm)。重复检测结果包括有oos结果。作为纠正措施你们对xx批号采用你们生产工艺中的xx步骤进行了返工。你们并未调查生产工艺或生产批记录的纠正措施以改进产品一致性和生产可重复性,降低xx中间体?#21046;分?#30340;xx水平。你们并未制订预?#26469;?#26045;计划来防止未来该中间体?#21046;?#21644;api成?#20998;衞osxx水平。<>

2)20161216-20170822期间,你们启动了17个XX中XX?#21448;?#30340;OOS调查。在这17个OOS调查中,你们将13个OOS结果归因于化验室相关错误,5个OOS结果归因于生产错误,2个OOS结果归因于化验室与生产共同错误。你们将所有这17批XX?#21448;蔕OS调查的产?#26041;?#34892;了返工。

标签: 药业 缺陷 警告
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