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當前位置 : 數據

華海藥業又遭FDA483警告,共11大缺陷?

2018-09-23 05:18 作者:電商網 來源:網絡整理

2018年7-8月,檢查員 CherylClausen和Joel Hustedt對華海藥業進行了現場檢查,發現一些缺陷....譯文摘自julia法規翻譯


質量 體系缺陷1: 變更控制系統不充分

1)未能對關鍵變更全部執行正式風險評估,以評價所擬變更對中間體API的潛在影響。關鍵變更申請PCRC-11025于20111127啟動,于20111129關閉。該變更聲稱其目的是對XX生產工藝進行變更使得API成品已知異構體雜質XX為XX(XX%-XX%),并且收率變更為XX(當前收率為XX-XX每批)。

2)未對變更申請PCRC-11025執行正式風險評估并記錄,以在質量部門批準該變更之前評價所擬的對你們已驗證工藝的關鍵變更對中間體或API成品的潛在影響。

3)聘用外部實驗室進行小規模實驗室研究項目。基于實驗室規模研究項目結果,你們啟動了商業規模的驗證來變更你們已驗證的生產工藝,而未進行中試規模或其它小型批次生產。你們的生產副總聲稱你們具有商業化經驗,并且因為你們只是改變了XX,所以在對商業規模進行關鍵變更之前不需要進行中試試驗。

4) 未執行正式風險評估評價改變你們已驗證生產工藝對中間體和API質量的潛在影響就啟動了商業規模驗證。你們與你們用來執行實驗室規模研究項目的外部實驗室沒有簽訂質量協議要求他們(在啟動檢測和報告結果之前):確認所有檢測用儀器、驗證所有確認檢測用儀器的軟件、使用前采用可追溯標準校正所有使用的測量儀器儀表、使用官方標準(適當時),以及(適當明)在檢測樣品和處理數據之前確定系統適用性,以及驗證所有檢測用方法。

5)變更控制系統不充分,未要求進行科學判定以確定需要哪些附加檢測和驗證研究來論證對驗證過的生產工藝的變更。你們不是每次都有數據來支持對驗證過的工藝的變更批準。

6 )未在實施(作為關鍵變更申請PCRC-11025的一部分)變更之前識別特定的工藝參數及其可接受標準,使用這些標準評估所實施的變更XX能達成異構體XX以及收率XX。

7)與關鍵變更有關的附加測試要求并不都是基于科學合理的判定。變更申請PCRC-11025包括有更改你們驗證過的生產工藝中的XX。對這些變更相關的附加測試要求僅限于3個驗證批次,以及承諾會對XX批次執 行附加檢測的聲明。

8)沒有充分的分級程序來確定已驗證工藝的變更進行論證時所需的檢測、驗證和文件程度。你們對變更的分級不一致。你們并不是每次都根據所擬變更的分級來增加所需檢測、驗證和文件以論證對已驗證工藝的變更。對DMFXX USP 的修訂(工藝XX) DMF#XX,日期20131210顯示修訂是作為原料藥生產的輕微變更提交的。對DMFXXUSP(工藝XX)DMF#XX的修訂與你們內部變更申請PCRC-11025是矛盾的,你們內部變更控制將該變更分級為關鍵變更。

9)書面變更控制程序應為原料、質量標準、分析方法、設施、支持系統、設備(包括計算機硬件)、工藝步驟、標簽和包材以及計算機軟件變更提供識別、文件化、適當審核和批準。所有對GMP相關變更的提議均應由適當的公司部門起草、審核和批準,并經過質量部門審核和批準。你們的質量部門不能每次都遵守你們的書面變更控制程序。你們的書面程序變更控制系統SMP-018.05生效日期20171230第5.3.6(3)部分指明如果行動不能達成既定的預期則應拒絕變更。關鍵變更申報PCRC-11025并未包括有預期接受標準。XX產品研發報告-01日期20120413表8包括有根據已驗證生產工藝生產的3批的XX異構雜質(質量標準<xx%)(結果為xx%-xx%),表10包括有使用不同xx生產的3個驗證批次的xx異構雜質(結果在xx%-xx%)。該產品研發報告對變更后xx異構的降低能力并未進行評估。xx產品研發報告-01并未比較變更前后所生產批次的批重量。<>

缺陷2: 生產工藝、清潔程序、分析方法和中間控制檢測方法的驗證不完全充分

1)生產工藝沒有能力保持持續生產出符合所有產品質量標準的成品。偏差編號DCB18-17017由于XX產品XX批號中OOS基因毒性雜質XXppm結果啟動(標準<xxppm)。重復檢測結果包括有oos結果。作為糾正措施你們對xx批號采用你們生產工藝中的xx步驟進行了返工。你們并未調查生產工藝或生產批記錄的糾正措施以改進產品一致性和生產可重復性,降低xx中間體粗品中的xx水平。你們并未制訂預防措施計劃來防止未來該中間體粗品和api成品中oosxx水平。<>

2)20161216-20170822期間,你們啟動了17個XX中XX雜質的OOS調查。在這17個OOS調查中,你們將13個OOS結果歸因于化驗室相關錯誤,5個OOS結果歸因于生產錯誤,2個OOS結果歸因于化驗室與生產共同錯誤。你們將所有這17批XX雜質OOS調查的產品進行了返工。

標簽: 藥業 缺陷 警告
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